要約
低出力1450nm NIRAレーザーを用いた16週間の在宅試験（35～65歳、67名）では、眼窩周囲のしわが統計的に有意に減少し、約69%がフィッツパトリックしわスケールで1以上の改善を達成し、高いユーザー満足度を示しました。臨床医による盲検化レビューで結果が確認され、有害事象は軽度（一時的な温感／乾燥感／色の変化）で、多くの参加者が治療後2～3ヶ月間も改善を維持しました。
アクション: NIRA デバイスを指示に従って 16 週間毎日使用し、毎月進捗状況を写真に撮り、3 か月後と 7 か月後に再評価します。
David Bean、Zilong Huang、Felix Feldchtein、Kayla Govoni、Dermal Photonics Corp.（NIRA ブランド）
2019年1月20日
お目的と B背景 Dアタ: 非切除型レーザー治療は、シワの重症度を軽減することが示されています。これらの処置は、訓練を受けた専門家によって比較的高出力のレーザーを用いて行われるのが一般的です。本研究の目的は、比較的低出力の在宅レーザー治療を用いたシワ軽減の安全性と有効性を評価することです。素材と M倫理: 35歳から65歳までのシワのある参加者67名が、すべてのプロトコル要件を満たして試験を完了しました。参加者は16週間（4ヶ月間）にわたり、1日1回自宅で治療を受けました。参加者は毎月、シワの重症度について自己申告と医師による評価を受けました。試験終了時に、参加者は試験結果と製品の有効性に対する満足度を評価しました。試験には関与していない3名の医師が試験の写真を確認し、盲検化および無作為化に基づいて重症度を評価しました。結果: 臨床医と3名の盲検化評価者によるシワ分析では、シワの有意な改善が示されました。ほとんどの参加者は高い満足度を報告し、友人に製品を勧めたいと述べました。深刻な副作用は報告されず、ほとんどの参加者は痛みはほとんどないか全くないと報告しました。結論: レーザー治療により、痛みや紅斑などの重大な副作用もなく、高い満足度でシワの改善が達成されました。
導入
シワは老化の最も顕著な兆候の一つです。シワは一般的に目の周りに最初に現れ、老化の影響は人の自信を損ない、心理社会的異常につながることもあります。1. 「アンチエイジング」市場は数十億ドル規模2 ベビーブーマー世代の何百万人もの人々が、増え続ける小じわやシワの出現を軽減することを望んでいるドル産業2.
加齢に伴い、皮膚の内部要因には様々な変化が生じます。例えば、皮膚の硬化、恒常的な筋収縮の相互作用、そして薄くなり弾力を失った真皮への重力の影響などが挙げられます。簡単に言えば、シワは皮膚のコラーゲン量の劣化と減少によって引き起こされます。コラーゲンは皮膚の強度と弾力性をコントロールしています。小じわに使用されるレチナやタゾラックなどの限られた例外を除き、局所治療はコラーゲン層に到達できないため、シワへの効果は限定的です。皮膚の若返りとは、皮膚の老化現象を阻止または逆転させることです。皮膚の損傷とそれに続く創傷治癒反応は、若々しい肌をもたらすメカニズムの一つです。加齢による皮膚の若返り治療の開発は急速な発展を遂げており、特にレーザーを用いた技術、すなわちアブレイティブおよびノンアブレイティブレーザー美容整形手術の分野が注目されています。レーザー治療による熱外傷は、コラーゲン合成を刺激します。その結果、皮膚は厚くなり、引き締まります。形成外科や皮膚科では、特に回復期間が短いレーザー治療に大きな関心が寄せられています。しかし、費用、副作用、回復期間の長さから、多くの人がレーザー治療を躊躇しています。
レーザー治療は、レーザーで皮膚を加熱し、その光が皮膚の真皮層の水分に吸収されることによって効果を発揮します。高出力の非切除型レーザー治療は効果的ですが、術後の治癒に長い時間がかかり、痛み、紅斑、瘢痕を残すことがあります。3-4 1450nm付近の波長を持つ非アブレーションレーザーは、副作用が少なくシワを軽減することが示されています。表皮を除去するアブレーションレーザーリサーフェシングとは異なり、非アブレーションレーザー治療は表皮を貫通し、真皮上層と反応しますが、表皮にはダメージを与えず、完全に無傷のままです。5
1450nmの光は、真皮への浸透深度が約500μmに達する水の局所的吸収スペクトルピークにあり、しわの治療に最適です。痛みや紅斑などの副作用を最小限に抑えるために、フラクショナル レーザー治療は、ドット マトリックス形式で皮膚の小さな部分（通常は約10%）に使用されます。しわ用の家庭用レーザーでは、一般的にこの方法が使用され、局所的に治療した皮膚領域を細胞壊死に導きながら、切除されていない健康な表皮を維持します。レーザーの影響を受けた細胞は、レーザーの影響を受けない隣接細胞の支援を受けて再生し、新しい皮膚の形成と迅速な回復をサポートします。治療した領域では通常、副作用として局所的な痛みと紅斑が発生しますが、多くのユーザーはこれを許容できます。しかし、これらの副作用が、他の多くのユーザーにとっては、この方法の障害となる可能性があります。
シワ治療の主流と考えられている非切除法としては、ケミカルピーリング、レチノイド、その他の外用薬などがあります。しかし、これらの治療法は費用、副作用、ダウンタイムが問題となる場合があります。
有害となる可能性があります。ケミカルピーリングは化学反応を引き起こし、灼熱感、紅斑、瘢痕形成を伴うことがあります。ダーマブレーションは皮膚の表皮層を治療するため、痛み、瘢痕形成、紅斑、皮膚刺激を引き起こす可能性があります。レチノイドは皮膚の乾燥や皮剥けを引き起こす可能性がありますが、他の治療法よりも回復期間が短くなります。
しわに対する主な非切除治療としては、ボトックス、フィラー、コラーゲン注射などが挙げられます。これらの治療法は、副作用や、顔の不自然な外観など、望ましくない結果につながる可能性があります。
上記の議論は、しわを治療するための追加手段の必要性を強調しています。
この研究は、ダーマルフォトニクス社（NIRAブランド）の新しい精密タンパク質促進（P3）技術を評価するために実施されました。この技術は、痛みや紅斑を伴わずに眼窩周囲のしわを治療できる可能性があります。P3技術は、レーザーを動的に駆動することで真皮の温度を約39℃の熱ショックタンパク質（HSP）生成閾値を超え、かつ痛みの閾値である約45℃未満まで上昇させます。6-7. このレーザーは、皮膚全体を非分割均一に加熱することでこれを実現します。最初は急速に加熱し、その後、皮膚温度が45℃に近づくにつれて、レーザーのフルエンスは動的に低下します。その後、レーザーは皮膚温度を痛覚閾値よりわずかに低い温度に維持するフルエンスを維持します。このアプローチにより、真皮細胞はわずかにストレスを受けますが、損傷は受けません。細胞は39℃を超える約1秒間、全体的に加熱されるため、HSP生成に十分な時間があります。レーザー治療が完了した後、真皮が39℃以下に戻るまで数秒かかり、1秒間の治療で約3秒間HSPが生成されます。HSPは、新しいコラーゲンの形成と既存のコラーゲンのリモデリングを促進する皮膚の若返り反応を生み出します。 6-7.
治療効果は、照射するエネルギー量（出力レベル1～5を切り替えることで調整可能）と、治療部位の広さ、パルス持続時間、パルス数によって左右されます。レーザー治療は、コラーゲンが存在する真皮に熱傷を引き起こします。5. この損傷により健康な細胞の再生と補充が促進され、しわが目立たなくなります。
本研究では、家庭で安全に使用できる、比較的低出力で非フラクショナル波長1450nmのハンドヘルドレーザーを用いて、P3アプローチの有効性を評価します。このレーザーはハンドヘルドデバイスに内蔵されており、2.5～3.0 J/cmのフルエンスを出力します。2 これは、7.0～20.0 J/cmの範囲の専門的な試験で使用される低い出力である。2. この研究で使用されたフルエンスは、Palomar Palovia および Tria Beauty Age Defying Laser によって行われた家庭用フラクショナル レーザー研究とほぼ同じです。
材料と方法
参加者の基準
すべてのしわの参加者に対する包含基準には、フィッツパトリック皮膚タイプ I から IV まで、および 1 から 9 のスケールで少なくとも 3 のフィッツパトリックしわスケール等級付けが含まれていました。年齢の基準は 35 歳から 65 歳まででした。除外基準には、妊娠中または妊娠を計画している、不妊治療を受けている、または授乳中が含まれていました。過去 4 週間以内に顔にレーザー治療を受けた被験者、または過去 3 か月以内に研究区域内でボトックス治療を受けた被験者も研究から除外されました。除外基準の最後の部分には、重度の免疫不全状態 (エイズ、腎移植レジメン、悪性腫瘍または腫瘍治療に使用される薬剤の結果としての免疫抑制状態、または末期腎疾患を患っている人に起こりうる) の被験者、および顔に乾癬または扁平苔癬のある被験者が含まれていました。
参加者は、日光に当たる際は常に日焼け止めを塗布する義務があり、研究期間中はしわ取りクリームの使用、ボトックスやフィラーの使用、その他の美容処置は避ける必要がありました。参加者は、デバイスを自宅に持ち帰り、毎日継続して使用するとともに、4週間ごとに対面でフォローアップを受け、臨床評価を受けることに同意する必要がありました。
参加者
インフォームドコンセントを得た後、76名の参加者がDavid Greenstein博士の監督の下、合計7ヶ月（28週間）にわたり実施された本研究のプロトコル要件を満たしました。参加者のうち70名が女性、6名が男性でした。年齢は35歳から65歳でした。参加者のFitpatrickスキントーンスケールで測定した肌の色は、以下の通りです。
治療手順
フェーズ1
V1: 治療前の初回診察
V2: 治療4週間後の2回目の診察
V3: 治療8週間後の3回目の訪問
V4: 治療12週間後の4回目の訪問
V5: 治療16週間後の5回目の診察（治療期間の終了）
しわ治療の参加者は、眼窩周囲領域（目の周囲のみ）にNIRAスキンケアレーザーによる治療を受けました。本研究は7ヶ月（28週間）にわたり実施されました。研究の第一段階は、4ヶ月（16週間）の治療と5回の医師による診察で構成されていました。
参加者は治療開始前に、初回評価のために医師の診察を受け、写真撮影（V1）を受ける必要がありました。初回診察（V1）後、参加者はNIRAデバイスを自宅に持ち帰り、毎日の治療を開始する必要がありました。参加者は、4 週目 (V2)、8 週目 (V3)、12 週目 (V4)、および 16 週目 (V5) の終わりに臨床医の診察を受け、評価を受ける必要がありました。その後の各診察で、レーザーが適切に動作するかチェックされ、結果が臨床試験ログに記録されました。参加者は、前回のレーザー治療以降に発生した副作用を臨床医に報告しました。参加者はその後、NIRA ウェブポータルにログインして、臨床医のスタッフと共にデータを確認するよう求められました。さらに、各参加者はすべてのメイクを落とし、石鹸と水で顔を洗い、顔を乾かし、アルコール ワイプで顔をきれいにして余分な油分と水分を取り除きました。参加者はその後、いかなる支援や助言も受けずにレーザー治療を行い、臨床医のスタッフによりパフォーマンスが評価および記録される間、使用説明書のみをガイドとして使用しました。各診察で参加者は評価され、皮膚の状態が査定されました。 5 回目の臨床医の診察 (V5) (16 週目) で研究の NIRA レーザー治療フェーズが完了し、参加者はデバイスを返却しました。
研究の最後の3ヶ月（12週間）は、参加者はレーザー治療を継続することなく、臨床医による視覚的観察に基づいて評価を受けました。有害事象がないことを確認するため、参加者は20週目（V6）、24週目（V7）、28週目（V8）に臨床医の診察を継続しました。
参加者はNIRAウェブポータルにログインし、臨床医スタッフと共に16週目（V5）までのデータを確認するという継続的な訪問を行いました。さらに、参加者はメイクを落とし、石鹸と水で顔を洗い、顔を乾かし、アルコールシートで余分な油分と水分を拭き取るように指示されました。その後、参加者の写真撮影が行われました。最後に、参加者は評価を受け、臨床医による皮膚の状態評価が行われました。
図1：治療に使用されるNIRAレーザー装置
レーザー治療法
図1に示すレーザーは波長1450nmでした。パルスのスポットサイズは4mm×4mmで、各レーザーパルスの持続時間は0.8秒で、5msのサブパルスで構成され、デューティサイクルは70%～80%でした。また、適切な皮膚温度プロファイルを維持するために、フルエンスを動的に変調しました。各被験者は、片方の目（眼窩周囲）の周囲に40～60パルスの照射を受けました。レーザーのフルエンスは最大3.3 J/cmでした。2. ハンドヘルドデバイスの電力動作範囲は1～5で、2.5～3.0 J/cmのエネルギーに相当します。2. 被験者は必要に応じて、快適度に応じて設定を調整しました。被験者には、痛みを感じることなく温かさを感じるようレーザーレベルを設定するための手順が具体的に示されました。
治療は参加者の眼窩周囲部に施されました。目の周りの治療部位を覆うように、2列または3列の施術が行われました。治療は4ヶ月間（16週間）、毎日自宅で行われました。治療後の最後の3ヶ月間は、
研究のこの段階では、参加者は治療による有害な結果を監視するために継続的に評価され、改善が維持されているかどうかを確認するためにさらに写真が撮影されました。
データ収集/シワ分析
主要なシワデータは、毎回の診察時にプロのカメラマンがニコン製デジタル一眼レフカメラを用いて、一貫した撮影スタジオ環境下で撮影した高解像度写真の形で提供されました。撮影スタジオは、臨床試験の診察と評価が行われた医師のオフィスに隣接するオフィススイートに設置されました。照明と撮影設定は、臨床試験期間中変更されませんでした。治療評価は、3名の臨床医による独立した診察によって行われ、ランダムな順序で提示された来院時の写真に基づいて参加者のスコアが付けられました。各参加者の眼窩周囲領域は、3名の独立した臨床医によってフィッツパトリック・リンクル・スケール（FWS）を用いてスコア化されました。
図2a：（左）V1（ステージ1）治療時の写真。（右）最終治療V8時の写真。目に見えるシワは減少し、残っているシワもサイズと深さが減少しています。
3名の独立した評価者が、数週間の間隔をあけて2回の別々の評価を実施しました。最初の評価では、図2aに示すように、初回来院時（V1）および8回目の来院時（V8）に撮影された被験者の写真を評価しました。重要なのは、写真はランダムな順序で撮影されており、評価者にはどの写真がV1でどの写真がV8であるかが知らされていなかったことです。
2回目の独立評価では、評価者は前回と同じFWSを用いて全ての訪問写真に点数を付けました。評価者に提示された写真は、訪問V1、V4、V5、V6、V7、V8ごとにランダムな順序で提示されました。写真には、図2bに示すようにAからFのラベルが付けられました。
この検定の帰無仮説では、フィッツパトリック皮膚タイプI～IVの母集団は正規分布すると判定されました。Sharpiro-Wilk検定では、眼窩周囲スコアは正規分布を示さないと判定されたため、プロトコルに従い、統計的有意性を評価するために順位検定が用いられました。「臨床的に有意なわずかな差」とは、盲検化された3名の検査官の中央値によって、全被験者のスコアがベースラインから平均1スコア以上改善したことと定義されます。
図 2b: ランダム化盲検レビューの設定。
効果は、しわのフィッツパトリック・リンクルスケール（FWS）を用いて、患者内ベースラインからの変化を比較することで判定しました。治療成功は、ベースラインからのスコアが1点以上改善した場合と定義しました。
デネットの調整p値が0.0001を超える場合、各週の改善を基準値と比較することが考慮されました。p値、つまり計算された確率は、以下の場合に観測された結果、あるいはより極端な結果が現れる確率です。 ページ | 5 機密
帰無仮説（H0研究質問の（）が真である場合、「極端」の定義は仮説の検証方法によって異なります。この結果は、評価の最終段階においてより正確な値を提供しました。
結果
シワへの効果
参加者は合計76名で、そのうち67名がプロトコルの要件をすべて満たして試験を完了しました。定められた指示に従えなかった、またはフィッツパトリック尺度レベル3を下回った参加者は、プロトコルの規定に基づき脱落者とみなされました。9名の参加者は、遵守上の理由により試験から脱落しました。
| 表1.1は、異なるプロトコル違反の参加者を除外したプロトコルごとの分析を示しており、符号付き順位検定（H0）を用いて、しわの外観の全体的な改善度を計算しました。負の値は改善を示します。治療成功とは、ベースラインから1スコア以上の改善と定義されます。 |
| No.Participants | 平均 | 中央値 | p値 |
| 76 | -0.974 | -1。00 | <0.0001 |
| 72 | -0.958 | -1.00 | <0.0001 |
| 69 | -1.014 | -1.00 | <0.0001 |
| 67 | -1.075 | -1.00 | <0.0001 |
表1.1: 符号付き順位検定（H0）を用いて、しわの外観の全体的な改善度を計算しました。負の値は改善を示します。治療成功とは、中央値スコアがベースラインから1スコア以上改善した場合と定義されます。
被験者の64.5%（76名中49名）において、総合的なシワ評価において少なくとも1点の改善が見られました。これは統計的に有意な改善であり、被験者の半数以上が総合評価において改善を示したため、中央値は1点の改善となりました。
プロトコル違反1件につき、8回目の来院（V8）がなかった4名の被験者を除外した結果、被験者の63.9%（72名中46名）において、総合的なシワ評価において少なくとも1点の改善が見られました。これは統計的に有意な改善であり、被験者の半数以上において総合評価の改善が見られ、中央値は1点の改善となりました。
8回目の来院（V8）がなかった4名の被験者と、プロトコル違反によりフィッツパトリック尺度でレベル3を下回った3名の被験者を除外した結果、被験者の66.7%（69名中46名）において、総合的なシワ評価において少なくとも1点の改善が見られました。統計的に有意な改善が見られ、総合的なシワ評価の平均改善率は1点以上であり、さらに被験者の半数以上が総合評価の改善を示したため、中央値は1点の改善となりました。
8回目の来院（V8）がなかった4名の被験者、フィッツパトリックスケールでレベル3を下回った3名の被験者、および治療開始前に初回来院時の最初の写真で笑顔を見せていた2名の被験者（プロトコル違反によりシワのベースラインが不正確になった）を除外した結果、68.7名（67名中46名）の被験者において、シワの総合評価において少なくとも1スコアの改善が認められました。統計的に有意な改善が認められ、シワの総合評価の平均改善は1スコアを超え、さらに被験者の半数以上が総合評価の改善を示したため、中央値は1スコアの改善となりました。
図 3: 3 か月から 7 か月の間に完全なしわスケールの改善が見られた参加者の割合を示します。
眼窩周囲治療は、フィッツパトリック・リンクル・スケールの中央値1単位の減少という、事前に定義された臨床的および統計的エンドポイントを達成しました。図3に示すように、被験者の69%で少なくとも1スコアの改善が見られ、36%の被験者でシワスケールの2単位の改善が見られました。7ヶ月時点で、眼窩周囲の顔面シワの総合評価において、被験者の10%でシワスケールの3単位の改善が見られました。最短3ヶ月でシワの全面的な改善が見られました。被験者の61%で3ヶ月以内にシワスケールの1単位の改善が見られ、12%の被験者で3ヶ月以内にシワスケールの2単位の改善が見られました。
3 人の専門家が個別に盲検化した結果、参加者の 81% は NIRA デバイスの使用を中止した後も少なくとも 2 か月間はしわの外観の改善が見られ、68% は NIRA デバイスの使用を中止した後も少なくとも 3 か月間はしわの外観の改善が見られ続けたことがわかりました。
参加者の安全
この研究では、家庭で安全に使用できる波長 1450 nm の低出力レーザーの安全性と有効性を評価しました。図 1 に示す NIRA レーザーを使用すると、専門家と同じ技術を、大幅に低いコストで自分で治療することができます。治療の効果は照射するエネルギー量によって異なり、出力レベル 1 から 5 を切り替えることで制御できます。安全性は、有害事象の重症度、期間、解消度、発生率、およびレーザー治療との関係の可能性を評価することで評価しました。予期せぬ、あるいは重篤な有害事象は報告されませんでした。少数の参加者で報告された有害事象には、皮膚の温かさや軽い刺すような痛み、乾燥、一時的な皮膚の色の変化 (皮膚の色が濃くなる) などがありますが、これらは予期せぬものではありませんでした。皮膚タイプ V または VI による有害事象を示すデータはありませんでした。
図4: ニキビ患者を対象とした追加調査の結果を含む満足度調査の参加者結果を示しています
議論
本研究の主要評価項目は達成され、参加者の大多数がフィッツパトリックしわスケールで少なくとも1の減少を達成しました。図2に示すように、写真には参加者の目に見えるしわの減少がいくつか見られました。この観察結果は、盲検化された臨床医による写真の分析によって裏付けられました。これらの結果は、このハンドヘルドシステムを、従来のしわ治療の有効な補助手段としてさらに検討することにつながります。ハンドヘルド機能により、患者は自分で治療を行うことができます。
参加者の満足度は匿名アンケートによって評価されました。図4に示す匿名アンケートの結果によると、99%のユーザーがNIRAスキンケアレーザーは使いやすいと感じており、87%のユーザーがNIRAレーザーの使用を楽しんでいることがわかりました。. 参加者の高い満足度は、この機器が使いやすく、家庭用市場で成功を収める可能性を示唆しています。この研究では、数週間にわたる低出力レーザー治療により、シワを目に見える形で軽減できることが明らかになりました。
しわの軽減により大きな改善があるかどうかを確認するために、局所治療と薬剤を組み合わせてさらなる研究を行うこともできます。
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